El Duomo en Montepulciano, dedicado a Santa Maria Assunta, surge en la parte más alta del pueblo y para llegar hasta allí hay que subir la empinada colina en la que se encuentra el centro histórico: un esfuerzo recompensado cuando te encuentras en una de las plazas más bellas de Italia.
La Catedral fue construida entre los años 1586 y 1680, sobre la base de un proyecto de Ippolito Scalza, en el lugar de la antigua Parroquia Santa Maria y se consagró el 19 de junio de 1712. La única estructura que se conserva de la iglesia anterior es el macizo campanario del siglo XV, cuya parte superior nunca se terminó de construir. La fachada, con saledizos, también está inacabada. El interior del edificio, de origen florentino, es austero y elegante gracias a la nitidez de las superficies de yeso, que se alternan con las franjas de mampostería de piedra.
Entre las principales obras conservadas en la Catedral de Montepulciano se encuentran el monumental Tríptico de la Asunción, pintado por Taddeo di Bartolo en el 1401 y colocado en el altar mayor y el Monumento funerario del siglo XV de Bartolomeo Aragazzi, realizado por Michelozzo entre los años 1427 y 1436 y ahora dividido en nueve fragmentos, de los cuales siete están colocados en diferentes lugares de la iglesia.
Merecen especial mención la pequeña pintura del siglo XV sobre madera realizada por Sano di Pietro y dedicada a la Madonna del Pilastro y en el altar de los Gigli, la terracota vidriada de Andrea della Robbia, del 1512.
