La Chiesa di San Francesco d’Assisi a Grosseto in origine era dedicata a San Fortunato. Nel Duecento fu ceduta dai benedettini ai francescani insieme al chiostro attiguo.
La chiesa, che è una delle più importanti della città, presenta una facciata semplice con il portale caratterizzato da una lunetta con affresco, a sua volta sovrastata e protetta da un tabernacolo ligneo, sopra il quale si trova un rosone.
L'interno è ad un’unica navata in stile gotico-francescano, con tetto a capanna, e conserva varie opere d'arte tra cui spicca il celebre Crocifisso su tavola realizzato da Duccio di Boninsegna verso la fine del Duecento. All’interno si trovano anche affreschi databili fra il Trecento e Seicento.
A partire dalla fine del XVI secolo, la costruzione delle Mura Medicee - che costituiscono una passeggiata intorno alla città di Grosseto - determinò la riduzione delle dimensioni del convento francescano annesso alla chiesa, e conseguentemente la riorganizzazione dei suoi spazi.
L'intervento più importante sull'edificio è stata l'aggiunta secentesca della cappella dedicata a Sant'Antonio da Padova, affrescata da Francesco Nasini, mentre nel 1623 fu rifatto il campanile che, rovinato nel 1917 da un fulmine, è stato in seguito ricostruito in stile.
