Die Basilika San Francesco ist eine der ältesten und prächtigsten Kirchen von Arezzo. Ein gotisches Gebäude aus dem dreizehnten Jahrhundert, das jedoch im vierzehnten Jahrhundert erneuert wurde und in seiner Einfachheit von der franziskanischen Ästhetik inspiriert ist: Die einzigen Ornamente sind in der Tat ein Gesims, das um die gesamte Dachkante verläuft, die Spitzbogenfenster und eine Rosette über der Haupttür. Mit Ausnahme des unteren Teils der Fassade aus Travertinblöcken, besteht das gesamte Gebäude aus von der Zeit getönten Ziegeln.
Die Hauptkapelle ist der Schirmherrschaft der Familie Bacci geschuldet. Die Fresken wurden 1447 von Bicci di Lorenzo begonnen, der die vier Evangelisten im Gewölbe, die beiden Doktoren der Kirche und das Jüngste Gericht an der Außenfront des Triumphbogens schuf.
Piero della Francesca wurde möglicherweise aufgerufen, Bicci di Lorenzo nach dessen Tod zu ersetzen. Seine Fresken zeigen die fünfzehn Szenen der Legende vom wahren Kreuz und wurden 1466 fertiggestellt. Nach der Restaurierung des berühmten Bilderzyklus wurde die Bacci-Kapelle in ein Museum umgewandelt, das kleinen Gruppen von Besuchern den Zugang zur Kirche durch eine Seitentür ermöglicht.
Ebenfalls prächtig ist das große Altarkreuz, das Duccio di Boninsegna zugeschrieben wird und höchstwahrscheinlich auf 1289, das Jahr der Wiedereröffnung für den Kirchendienst, datiert werden kann. Die Lebendigkeit der Gesichtszüge drückt einen gottergebenen Schmerz aus. Die rechte Kapelle, die architektonisch nicht Teil der Kirche ist, ist dem Heiligen Antonius von Padua gewidmet, während der kürzlich restaurierte Kreuzgang in seinem Zentrum einen Brunnen namens Bufala aufweist, der 1590 auf Anweisung von Ferdinand de' Medici erbaut wurde.
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